A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa complexa, caracterizada por sintomas motores (tremor, rigidez, bradicinesia) e não motores (distúrbios do sono, comprometimento cognitivo, distúrbios do humor). Os tratamentos atuais se concentram principalmente em terapias de reposição de dopamina, como a levodopa, mas estas muitas vezes perdem a eficácia ao longo do tempo e podem causar flutuações motoras e discinesia. Além disso, não abordam os processos neurodegenerativos subjacentes ou a diversa gama de sintomas não motores. Logo, existe uma demanda crescente em explorar estratégias terapêuticas alternativas, como os canabinoides, que podem atingir múltiplas vias envolvidas na patogênese da DP e oferecer alívio sintomático.

O Sistema Endocanabinoide e a Doença de Parkinson

O sistema endocanabinoide (SEC), consistindo de receptores canabinoides (CB1 e CB2), canabinoides endógenos (por exemplo, anandamida e 2-AG) e suas enzimas associadas, desempenha um papel crucial na manutenção da homeostase e na modulação de vários processos fisiológicos, incluindo neurotransmissão, inflamação e sobrevivência celular. O SEC é amplamente distribuído em regiões do cérebro afetadas pela DP, como os gânglios da base, substância negra e estriado.

Na DP, há evidências de disfunção do SEC, caracterizada por alterações nos níveis de endocanabinoides e mudanças na expressão dos receptores. Por exemplo, a redução da expressão do receptor CB1 foi observada em cérebros de pacientes com DP, enquanto modelos animais de DP mostraram níveis alterados de anandamida e 2-AG. Essas alterações no SEC podem contribuir para a fisiopatologia da DP, incluindo neuroinflamação, estresse oxidativo, excitotoxicidade e disfunção mitocondrial.

Potencial Terapêutico dos Canabinoides na DP

Os canabinoides, tanto derivados de plantas (por exemplo, THC, CBD, CBG) quanto sintéticos, interagem com o SEC e outros sistemas receptores (por exemplo, TRPV1, PPAR, dopamina, glutamato, GABA) para modular vários processos fisiológicos relevantes para a DP.

• Sintomas Motores: Canabinoides demonstraram potencial na melhora dos sintomas motores na DP. Por exemplo, o THC, através de seu agonismo parcial dos receptores CB1, pode aumentar a liberação de dopamina e modular os circuitos dos gânglios da base, potencialmente aliviando a bradicinesia e a rigidez. O CBD demonstrou reduzir a discinesia induzida por L-DOPA, modulando a sinalização de glutamato e adenosina.
• Sintomas Não Motores: As propriedades ansiolíticas, antidepressivas e que melhoram o sono dos canabinoides, particularmente o CBD, podem oferecer alívio para pacientes com DP que sofrem de ansiedade, depressão, insônia e outros distúrbios do sono. Além disso, os canabinoides podem melhorar a cognição e a qualidade de vida, modulando a neuroinflamação e promovendo a neurogênese.
• Neuroproteção: Diversos estudos demonstraram o potencial neuroprotetor dos canabinoides na DP. O CBD, por exemplo, demonstrou reduzir o estresse oxidativo, a inflamação e a apoptose, protegendo os neurônios de danos e potencialmente retardando a progressão da doença.

Evidência Clínica

Já existem mais de uma centena de artigos publicados explorando o papel da cannabis na DP, incluindo estudos laboratoriais, pré-clínicos e clínicos, sendo 12 deles estudos randomizados duplo-cegos.

Ensaios clínicos recentes, embora não demonstrem efeitos definitivos de modificação da doença, mostraram-se promissores para o alívio sintomático na DP. Por exemplo, um ensaio clínico randomizado (ECR) de 2024, conduzido por Liu et al., relatou melhora significativa no sono, cognição e atividades da vida diária em pacientes com DP tratados com canabinoides. Outros ECRs mostraram benefícios potenciais no manejo da dor (estudo de fase 1b) e na melhora de marcadores bioquímicos (ensaio CBDEP). Um estudo com foco em extratos enriquecidos com CBD/CBG mostrou resultados positivos para RBD, insônia, ansiedade, dor e alucinações em pacientes com DP e Demência com Corpos de Lewy (DCL).

Revisões sistemáticas e meta-análises também apoiaram o potencial dos canabinoides na melhora de vários sintomas motores e não motores. No entanto, é importante notar que a base de evidências ainda está em evolução e mais pesquisas são necessárias para confirmar esses achados.

Efeitos Adversos e Considerações de Segurança

Os efeitos adversos associados aos canabinoides são tipicamente dependentes da dose e variam de acordo com o canabinoide específico e a formulação. O THC, em doses mais altas, pode causar comprometimento cognitivo, ataxia, disforia e dependência. Esses efeitos podem ser mitigados pelo uso de quimiotipos de cannabis com maior teor de CBD ou pelo uso de formulações dominantes em CBG. O CBD em altas doses pode causar sonolência e tontura em alguns indivíduos.

Direções Futuras

Embora as evidências atuais para canabinoides na DP sejam encorajadoras, mais pesquisas são necessárias para determinar as doses ideais, formulações e efeitos a longo prazo. Estudos futuros devem se concentrar em identificar subgrupos específicos de DP que podem se beneficiar mais da terapia com canabinoides, explorando o potencial de combinar canabinoides com medicamentos existentes para DP e elucidando os mecanismos precisos que sustentam as ações dos canabinoides na DP.

Os canabinoides são promissores como uma potencial via terapêutica para a DP, oferecendo alívio sintomático e potencial neuroproteção. Mais pesquisas são necessárias para estabelecer sua eficácia, segurança e uso ideal na prática clínica. No entanto, as evidências existentes sugerem um papel potencial para os canabinoides no manejo dos sintomas da DP e na melhoria da qualidade de vida dos pacientes.

Referências

• Costa AC, Joaquim HPG, Pedrazzi JFC, Pain AO, Duque G, Aprahamian I. Cannabinoids in Late Life Parkinson’s Disease and Dementia: Biological Pathways and Clinical Challenges. Brain Sci. 2022 Nov 22;12(12):1596. doi: 10.3390/brainsci12121596. PMID: 36552056; PMCID: PMC9775654.
• Costa, Flavio Henrique & Oliveira, Simone & Spitz, Mariana & Rydz, Eduardo & Micheli, Gabriel & Tanaka, Elio & Ebner, Brian & Gladstone, Jaron & Lees, Andrew. (2022). Parkinson’s Disease and Dementia with Lewy Bodies, Patients Under Treatment with Standardized Extracts Enriched in Cannabidiol and Cannabigerol: Descriptive Observations in Preparation for a Phase 2a Clinical Trial. 14. 1-15. 10.31080/ecne.2022.14.01023. 
• Di Luca DG, Gilmour GS, Fearon C, Swinkin E, Freitas E, Kuhlman G, Fox SH, Mestre T. A Phase Ib, Double Blind, Randomized Study of Cannabis Oil for Pain in Parkinson’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023 May 8;10(7):1114-1119. doi: 10.1002/mdc3.13754. PMID: 37476317; PMCID: PMC10354611.
• Junior NCF, Dos-Santos-Pereira M, Guimarães FS, Del Bel E. Cannabidiol and Cannabinoid Compounds as Potential Strategies for Treating Parkinson’s Disease and L-DOPA-Induced Dyskinesia. Neurotox Res. 2020 Jan;37(1):12-29. doi: 10.1007/s12640-019-00109-8. Epub 2019 Oct 22. PMID: 31637586.
• Kanjanarangsichai A, Mitarnun W, Mitarnun W, Pangwong W, Laoharattanahirun N, Kajornrith W, et al. Cannabidiol-enriched cannabis extraction product in Parkinson’s disease: A randomized, double-blind, and placebo-controlled trial in Buriram Hospital. J Neurosci Rural Pract 2022;13:663-8.
• Liu, Y., Bainbridge, J., Sillau, S., Rajkovic, S., Adkins, M., Domen, C.H., Thompson, J.A., Seawalt, T., Klawitter, J., Sempio, C., Chin, G., Forman, L., Fullard, M., Hawkins, T., Seeberger, L., Newman, H., Vu, D. and Leehey, M.A. (2024), Short-Term Cannabidiol with Δ-9-Tetrahydrocannabinol in Parkinson’s Disease: A Randomized Trial. Mov Disord, 39: 863-875. https://doi.org/10.1002/mds.29768
• Patel RS, Kamil S, Shah MR, Bhimanadham NN, Imran S. Pros and Cons of Marijuana in Treatment of Parkinson’s Disease. Cureus. 2019 Jun 3;11(6):e4813. doi: 10.7759/cureus.4813. PMID: 31403009; PMCID: PMC6682376.
• Urbi B, Lee Y, Hughes I, Thorning S, Broadley SA, Sabet A, Heshmat S. Effects of cannabinoids in Parkinson’s disease animal models: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open Sci. 2022 Dec 19;6(1):e100302. doi: 10.1136/bmjos-2022-100302. PMID: 36618606; PMCID: PMC9812814.

Escrito por: Leticia Dadalt, PhD: Bióloga, apaixonada pela ciência da vida, traz uma bagagem acadêmica robusta para a arena da educação canábica. Sua jornada é dedicada a compartilhar conhecimento, quebrar estigmas e abrir caminhos para que mais pessoas possam explorar os benefícios terapêuticos dessa planta incrível.