O sistema endocanabinoide (SEC) foi descrito pela primeira vez no início da década de 1990. A descoberta de compostos presentes na planta Cannabis sativa pelo grupo do Dr. Raphael Mechoulin nos anos 1960 foi seguida pela identificação de seus prováveis alvos, alcançada por meio da clonagem de receptores canabinoides específicos. Antes disso, os pesquisadores não tinham clareza sobre como a cannabis produzia seus efeitos intoxicantes ou terapêuticos. Acreditava-se que a alta lipofilicidade dos canabinoides fosse responsável por sua ação farmacológica e que os fitocanabinoides produzissem seus efeitos modificando as membranas dos neurônios de maneira semelhante a muitos anestésicos ou interferindo na comunicação neural, como o álcool faz.

Os cientistas acabaram descobrindo ligantes endógenos para esses receptores canabinoides no cérebro, chamados endocanabinoides (eCBs). Esse desenvolvimento significativo catalisou avanços extensos na compreensão de sua importância fisiológica e nas implicações da cannabis e seus derivados em diversas condições de saúde, incluindo o bem-estar mental.

O SEC é composto por receptores canabinoides, canabinoides endógenos (endocanabinoides ou eCBs), enzimas envolvidas na síntese e degradação dos eCBs e as proteínas envolvidas na captação dos eCBs secretados.

Os componentes do SEC

Os endocanabinoides são compostos lipídicos produzidos pelo corpo que se ligam aos receptores canabinoides presentes nas células. Os principais endocanabinoides são a N-arachidonoiletanolamina (AEA ou anandamida) e o 2-arachidonilglicerol (2-AG). Outras moléculas endógenas com capacidade de modular os receptores CB1/CB2 foram descobertas, incluindo 2-AG éter, N-arachidonoil-dopamina, O-arachidoniletanolamina e oleamida. No entanto, os papéis fisiológicos precisos dessas últimas substâncias ainda não foram totalmente estabelecidos.

Os receptores canabinoides pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G. Os dois principais são CB1, encontrados principalmente no cérebro e no sistema nervoso central, e CB2, encontrados principalmente em células do sistema imunológico e tecidos periféricos. Os endocanabinoides podem se ligar não apenas aos receptores CB1 e CB2, mas também a outros receptores, como TRPV1, envolvidos na percepção da dor e encontrados em vários tecidos; PPARs (Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomos), onde podem afetar o metabolismo, a inflamação e a saúde da pele; e GPR55, que influencia processos de desenvolvimento, dor e inflamação. O transporte de endocanabinoides através da membrana plasmática e seu tráfego intracelular ainda são áreas de pesquisa ativa.

Enzimas Responsáveis pela Síntese e Degradação dos endocanbinoides: A AEA e o 2-AG são sintetizados quando necessário, mediando a supressão da liberação de neurotransmissores ao inibir canais de cálcio dependentes de voltagem, ativando canais de K+ (potássio), inibindo a adenilato ciclase e a via cAMP/PKA. Os efeitos posteriores dependem se o neurotransmissor é excitatório ou inibitório. É importante destacar que pesquisas recentes identificaram reservatórios intracelulares de endocanabinoides, desafiando a compreensão clássica de que eles são estritamente sintetizados sob demanda. Depois que os endocanabinoides cumpriram sua função, eles são rapidamente captados pelas células, metabolizados e degradados. A hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH) desempenha um papel crucial na degradação da AEA, enquanto a degradação do 2-AG envolve múltiplas enzimas, incluindo MAGL. Curiosamente, alguns produtos de degradação dos endocanabinoides têm suas próprias atividades biológicas, contribuindo para a modulação do SEC e a manutenção do equilíbrio.

Localização e função dos Endocanabinoides no corpo

Os receptores CB1 são encontrados principalmente no sistema nervoso central, incluindo o cérebro e a medula espinhal. Eles também estão presentes em tecidos periféricos, como fígado, tecido adiposo e pâncreas. Os receptores CB1 são os receptores acoplados à proteína G mais abundantes no cérebro de mamíferos e são responsáveis pelos efeitos psicoativos da cannabis.

SNC (Sistema Nervoso Central): Principalmente presente, influenciando emoções, cognição, memória, etc.

Células Endoteliais Cerebromicrovasculares: Presentes, influenciando vasodilatação e respostas inflamatórias.

SNP (Sistema Nervoso Periférico): Presentes, regulando a nocicepção e a sinalização sensorial.

Adipócitos: A ativação pode afetar o metabolismo, a resistência à insulina e o comportamento depressivo.

Fígado: Presentes em baixos níveis, regulados positivamente em células hepáticas específicas, contribuindo para a resistência à insulina e a fibrose.

Intestino: Influenciam funções gastrointestinais, incluindo motilidade e secreção de fluidos. A microbiota intestinal sinaliza em parte por meio da rede endocanabinoide, que pode ser uma fonte potencial de informações para novas terapias baseadas em endocanabinoides.

Por outro lado, os receptores CB2 são predominantemente expressos em tecidos e células do sistema imunológico, mas também estão presentes em níveis baixos em células neuronais e não neuronais do cérebro. Eles são considerados um alvo potencial para medicamentos terapêuticos específicos e seguros para doenças inflamatórias e autoimunes, fibrose hepática e renal, e distúrbios neurodegenerativos, neuroinflamatórios e neuropsiquiátricos. No entanto, o envolvimento do CB2 em distúrbios neuropsiquiátricos ainda é controverso, e mais pesquisas são necessárias para determinar seu papel nessas condições.

SNC (Sistema Nervoso Central): Presentes, especialmente durante a inflamação.

SNP (Sistema Nervoso Periférico): Predominantemente encontrados em células do sistema imunológico.

Tecidos Periféricos: Presentes em baixos níveis, regulados positivamente durante a inflamação.

Pele: Presentes e podem afetar a percepção sensorial e a saúde da pele.

O sistema endocanabinoide está envolvido em inúmeros processos fisiológicos e patológicos. Como os fitocanabinoides da Cannabis sativa interagem com o SEC?

O THC se liga aos receptores CB1 e CB2 e produz seus efeitos psicoativos ativando os receptores CB1 em células do sistema nervoso periférico e central, incluindo, mas não exclusivamente, neurônios, o que pode ser benéfico em casos de dor neuropática e inflamação, distúrbios neuropsiquiátricos, doenças neurológicas e distúrbios inflamatórios intestinais.

O CBD não se liga diretamente aos receptores CB1 ou CB2, mas foi demonstrado ter baixa afinidade por ambos. Em vez disso, o CBD interage com vários receptores e canais iônicos, incluindo 5-HT1A, TRPV1, GPR55 e PPARγ, e foi sugerido como um modulador alostérico negativo dos receptores CB1. O CBD demonstrou potencial como agente antidepressivo e ansiolítico, mas mais pesquisas são necessárias para determinar sua segurança e eficácia no tratamento da depressão.

A CBG demonstrou potenciais efeitos terapêuticos no tratamento de diversas condições, incluindo inflamação, dor e câncer, por meio da interação com vários receptores e canais iônicos, incluindo os receptores CB1 e CB2, TRPV1 e receptores 5-HT1A.

A CBN possui baixa afinidade tanto pelos receptores CB1 quanto pelos receptores CB2, mas foi descoberto que tem atividade agonista fraca nos receptores CB2. Sua principal indicação é a promoção do sono.

O THCV tem baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2, mas foi descoberto que age como antagonista nos receptores CB1. Sua estrutura é semelhante à do THC, mas seus efeitos são diferentes. Acredita-se que tenha efeitos supressores do apetite e anticonvulsivantes, podendo ajudar no tratamento da obesidade e da epilepsia.

Teoria da Deficiência Endocanabinoide

Por fim, apesentamos a Teoria da Deficiência Endocanabinoide, cuja premissa central gira em torno do conceito de que todos os indivíduos possuem um tom endocanabinoide intrínseco. Esse tom reflete os níveis de endocanabinoides, como anandamida e 2-AG, sua produção, metabolismo e a abundância relativa e o estado dos receptores canabinoides dentro do corpo. De acordo com essa teoria, o tom endocanabinoide pode diminuir em circunstâncias específicas, seja congênitas ou adquiridas, levando ao surgimento de síndromes fisiopatológicas.

Proposta inicialmente em 2001 por Ethan Russo e subsequentemente desenvolvida, essa teoria encontrou base em vários fatores. Isso incluiu sobreposições genéticas e comorbidades, padrões de sintomatologia que pareciam ser influenciados pelo sistema endocanabinoide (SEC) e o alívio sintomático observável fornecido por tratamentos com canabinoides exógenos. No entanto, a teoria carecia de evidências objetivas definitivas e de dados formais de ensaios clínicos.

Em tempos mais recentes, no entanto, avanços significativos foram feitos para fundamentar a Teoria da Deficiência Endocanabinoide:

Variações estatisticamente significativas nos níveis de anandamida no líquido cefalorraquidiano foram documentadas em indivíduos que sofrem de enxaquecas. Esse achado sugere uma possível ligação entre deficiências endocanabinoides e certas condições neurológicas.

Estudos avançados de imagem forneceram evidências convincentes da hipofunção do SEC em indivíduos diagnosticados com transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Isso indica que interrupções no sistema endocanabinoide podem contribuir para a fisiopatologia de distúrbios psiquiátricos.

Pesquisas clínicas em andamento têm gerado dados que demonstram uma série de benefícios associados a tratamentos com canabinoides. Esses benefícios incluem alívio da dor, melhora na qualidade do sono e diversos outros resultados positivos resultantes de terapias com canabinoides e abordagens complementares ao estilo de vida que visam o SEC.

A Teoria da Deficiência Endocanabinoide continua a evoluir, com o acúmulo de apoio científico sugerindo que desequilíbrios no sistema endocanabinoide podem desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento e progressão de várias condições médicas. Pesquisas adicionais são essenciais para compreender abrangentemente as implicações dessa teoria e explorar as possíveis intervenções terapêuticas que ela pode inspirar.

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Escrito por: Leticia Dadalt, PhD: Bióloga, apaixonada pela ciência da vida, traz uma bagagem acadêmica robusta para a arena da educação canábica. Sua jornada é dedicada a compartilhar conhecimento, quebrar estigmas e abrir caminhos para que mais pessoas possam explorar os benefícios terapêuticos dessa planta incrível.